Se armaron en Palos tres buques, dos carabelas, la Pinta, con Martín Alonso Pinzón al mando, la Niña, con Vicente Yáñez Pinzón y una nao, "La Gallega", a la que rebautizó como Santa María, propiedad de Juan de la Cosa, quien participaría en el viaje del descubrimiento, con el propio Colón como capitán y almirante.
El 3 de agosto de 1492 zarpaban desde Palos llegando en 7 días a Gran Canaria, donde mandó reparar a la Pinta que iba haciendo aguas. El 2 de septiembre se trasladan a La Gomera. A Colón le llegaron noticias de que tres carabelas portuguesas estaban surcando esas aguas para apresar a Colón por haberles traicionado y emprender el viaje en nombre de Castilla. Para evitar ser detenido, mandó levar anclas el 6 de septiembre en dirección a oeste. Donde estimaba encontrar a 400 leguas unas isla intermedias, y a 700 leguas, las tierras indianas.
En los primeros días de navegación, los vientos no fueron propicios, por lo que no se podía navegar en línea recta. Colón, para no desmotivar a los marineros, engañaba con las leguas que se avanzaban, anotando cada día unas cuantas de menos. Sin embargo, el 19 de septiembre, después de algunos días con indicios de haber tierra cerca, como cangrejos y aves de tierra, se descubrió que la distancia avanzada era mayor que la declarada. Según el piloto de la Niña estaban a 440 leguas de Canarias y según el de la Pinta a 420, cuando Colón llevaba 400 justas. Pero seguían sin encontrar tierra. Hubo días de mucha calma, sin apenas avances y también tormentas que desviaban las embarcaciones de su rumbo. A finales de septiembre, el desánimo se cebaba con la tripulación. No paraban de llegar indicios de estar cerca de tierra, sin embargo no la avistaban. Temían que no volverían a casa e incluso se habló de tirar al Almirante por la borda. Cada día que pasaba sin encontrar tierra, más crecía el desánimo entre la tripulación, e incluso entre los hermanos Pinzón, capitanes de las dos carabelas.
A principios de octubre de 1492, con más de 700 leguas de navegación, la tripulación empezó a mostrar su descontento. Colón decidió variar el rumbo hacia el sudoeste y seguir la dirección de unos pájaros que había avistado.
Durante el día del 11 de octubre, aparecieron muchas más señales de haber tierra cerca, sobre todo juncos cortados arrastrados por las mareas.
En la madrugada del 11 al 12 de Octubre, a las 2 de la mañana, Rodrigo de Triana gritaría "Tierra, tierra". Habían llegado a una isla de las Luvayas (Bahamas), en concreto la isla de Guanahaní, que Colón bautizaría con el nombre de San Salvador. Aunque la historia cuenta que fue Rodrigo de Triana el primero en ver tierra, en realidad, antes que él, Colón avistó fuego en la lejanía y que corroboraría Pedro Gutiérrez, persona de confianza del Rey. De hecho, los 10.000 maravedíes que se concederían al primero que avistara tierra, fueron para nuestro protagonista y no para Rodrigo.
San Salvador estaba habitada por tribus pacíficas que no mostraron miedo ante los desconocidos además de mostrar una inocencia extrema. Los indígenas llevaban ornamentos de oro, por lo que consideró necesario saber su procedencia para poder justificar el éxito del viaje. Tras ésta isla visitó Santa María de la Concepción, para después continuar hasta una gran isla a la que llamó Fernandina, en honor al rey Fernando (hoy Long Island). El 20 de octubre arribaba a la isla de Samoeto, a la que bautizaría La Isabela (hoy Crookea Island), en honor a la reina Isabel. Continuaron la navegación en busca de Cipango (Japón), pues los indígenas que llevaba consigo de San Salvador, le hablaban de una isla grande y rica en oro. Hay que tener en cuenta que Colón daba total credibilidad al mapa de Paolo Toscanelli.
Pasando por las islas de Arena, una serie de islotes bajos que estaban en hilera de norte a sur, el 27 de octubre de 1492 avistaron Cuba, a la que nombró Juana, en honor al hijo Juan de los Reyes Católicos, que por entonces aún vivía. Los isleños, al ver los tres buques, huyeron a las montañas, y no establecieron contacto con los occidentales hasta que un nativo de San Salvador habló con ellos y les mostró que no había nada que temer.
El mes de noviembre lo empleó para explorar la costa norte de Cuba (él pensaba que era tierra firme) y el 5 de diciembre llegaba a la isla de Haytí, a la que llamó La Española. Éstos nativos eran distintos a los demás. Mostraban asentamientos de mayor tamaño y una cierta jerarquía.
Conoció al cacique Guacanagarí, uno de los cinco caciques de La Española. Vivían en un poblado muy organizado con unos 2.000 hombres además de un sinfín de mujeres y niños.
La noche del 24 al 25 diciembre, el Maestre Juan de la Cosa que estaba al mando dejó a un grumete al cargo y la Santa María encalló. Con la ayuda del cacique pudieron descargar la nao. Utilizaron la madera del barco para construir en un plazo de diez días, un fuerte al que llamó Villa de la Navidad.
Colón decidió dejar en aquel fuerte a 39 voluntarios con Diego de Arana al mando quienes quedarían esperando a que Colón volviera. Durante ese tiempo debían recabar información sobre la isla. El 4 de enero de 1493 zarpaba en la Niña desde el puerto Navidad, llevando consigo a 10 o 12 indígenas voluntarios. La Pinta no estaba presente, pues Martín Alonso Pinzón hacía tiempo, cuando aún estaban en Cuba, que se había ido por su cuenta en busca de oro. Colón le daba mucha importancia a las relaciones con los indios y Pinzón prefirió centrarse en la búsqueda de oro.
Continuó explorando la isla hacia el este, convencido de que aquella isla era Cipango, pues los indígenas le hablaban de una región llamada Cibao, y él pensaba que era lo mismo.
El 6 de enero apareció la carabela de Martín Alonso, con quien estaría enemistado el resto del viaje.
Finalmente, el 16 de enero zarparían en dirección a casa, pasando por al lado de la isla a la que llamaría San Juan (Puerto Rico). El 18 de febrero, tras superar una terrible tormenta en la que las dos carabelas se separaron, llegó Colón a la isla Santa María en las Azores. Ambos capitanes pensaban que la otra había naufragado. El capitán de la isla, Juan de Castañeda, apresó a la mitad de la tripulación, pues tenía órdenes del rey Juan II de Portugal de apresar a Colón cuando volviese del descubrimiento. Parece ser, que tras escapar de ellos en las Canarias, mandó la orden a todas las islas y colonias portuguesas, sabiendo que el retorno sería por alguno de estos sitios.
El 24 de febrero zarpó en dirección a la península. Una nueva tormenta les sorprendió el 2 de marzo que los dejó sin velas y a merced de las mareas. El lunes 4 de marzo, llegaron a la desembocadura del Tajo y huyendo de la tormenta, se vio forzado a entrar hasta Lisboa donde se reunió con el rey de Portugal, que intentó reclamar para sí el descubrimiento. Los detractores de Colón le acusarían de querer entregar las Indias al rey de Portugal o de contarle cómo navegar hacia el Nuevo Mundo.
Finalmente, el 13 de marzo de 1493, levó anclas en dirección a Palos, donde arribó dos días después.
De esta forma, tras un viaje de 225 días, se llevaba a cabo una de las mayores gestas, la unión de dos mundos.
Mientras tanto, Martín Alonso Pinzón, capitán de la Pinta, había llegado el 28 de febrero al puerto de Bayona.
El 3 de abril se presentaba Colón en Barcelona ante los Reyes y consigo llevaba a los 6 o 7 indígenas que sobrevivieron al viaje, papagayos y presentes en oro que recibió del cacique Guacanagarí, a quien tenía en muy alta estima.
Por haber descubierto las Indias, se añadió al escudo de armas de los Colón, las armas Reales de Castila y León con esta letra:
Por Castilla y por León
Nuevo Mundo halló Colón
En este primer viaje, además de lo evidente que trajo, se dice que también pudo importar la sífilis, que se extendió por España tras su llegada.
