El 30 de mayo de 1498 zarpaba Cristóbal Colón desde Sanlúcar de Barrameda al frente de seis navíos y 200 colonos, además de los marineros, destacando entre ellos la figura de Bartolomé de las Casas, por entonces un colono más y que se convertiría en fraile y posteriormente en el primer obispo en Nueva España. Además escribiría varios libros sobre lo acontecido en las Américas, aunque en muchos pasajes incluye valoraciones subjetivas, pudiendo no ser fidedignas a la realidad.
Uno de los propósitos de Colón era descubrir nuevas tierras en las Indias. Sabiendo que una flota de corsarios franceses le estaba esperando en el Cabo de San Vicente, tomó otra ruta en dirección a Madeira, haciendo escala en Puerto Santo y posteriormente en la isla de Madeira. El 16 de junio zarpó en dirección a La Gomera, donde dividiría la flota en dos. Tres barcos los mandaba directamente a La Española, para arribar a Santo Domingo, pues ya tenía conocimiento de que se había establecido allí la colonia y otros tres, con él al mando, tomaban rumbo sur hacia Cabo Verde. A los once días llegaron a la isla de Buenavista, a donde mandaba Portugal a los leprosos para curarse. Allí se aprovisionaron, siguieron a la isla de Santiago y tras una semana zarparon en dirección sudoeste. Durante la travesía, padecieron ocho días de calor insoportable y sin viento, pudriéndose la comida y temiendo por sus vidas. Tras este suplicio, llegaron 7 días de lluvias. Continuaron navegando en dirección al poniente y cuando ya no les quedaba agua, avistaron tierra el 31 de julio. Acababa de descubrir una isla a la que le puso Trinidad.
Estando en lo que hoy es el Canal de Colón, entre Trinidad y tierra firme, ocurrió un malentendido que refleja claramente qué fácil es, que se produzca un choque cultural que termine en guerra. Estando las tres naves fondeadas, apareció una canoa con 25 indígenas que fueron a interesarse por su presencia. Como no se entendían con ellos, el Almirante mandó que subieran al castillo de popa para que tocaran un tambor y bailasen algunos grumetes. Los nativos pensaron que era una declaración de guerra y empezaron a lanzarles flechas. Por suerte, no fue a mayores, pues Colón supo ver lo que había provocado dicha acutación y logró encauzar la relación.
El golfo de Paria era difícil de navegar por las fuertes corrientes que provocan las desembocaduras de los grandes ríos de Venezuela y que por entonces se desconocía, de forma, que atravesar el estrecho entre el norte de Trinidad y el Cabo de Paria, era muy peligroso. Al paso del norte entre las islas los llamó Bocas del Dragón. Por entonces él pensaba que el Cabo de Paria era una isla. Habían entablado contacto con numerosas tribus que iban ataviadas de ornamentos de oro y perlas
El 13 de agosto, por fin encontraron la salida del golfo a través del estrecho. Después de tanto tiempo en aquel golfo del que no encontraban salida, y al ver tanta agua dulce, empezó a sospechar que la tierra al oeste podría ser tierra firme, pues no existe isla que pueda arrojar tanta cantidad de agua dulce al mar. Por tanto, hay que tener en cuenta, que la fecha exacta del descubrimiento de América del Sur, tuvo lugar el 1 de agosto de 1498.
Salieron las tres naves del golfo y a 25 leguas al norte divisó una isla a la que le puso Concepción, la actual isla de Granada. Descubrió a continuación un grupo de tres islas situadas a poniente a las que llamó Islas Testigos y posteriormente Isla Margarita
En el tiempo que Colón estuvo en Castilla, dejó a su hermano Bartolomé, Adelantado, al cargo de La Española. Sin embargo, no pudo mantener la paz y un capitán llamado Francisco Roldán se rebeló junto a 80 hombres. Al rebelde se le sumaron delincuentes que fueron condenados a trabajar en La Española en lugar de ser condenados a muerte en Castilla. El rebelde acusaba al Adelantado de trato vejatorio contra los españoles y de querer apropiarse de todo el oro, sin embargo, a él le acusaban de campar por la isla matando, abusando de los nativos. Estas acusaciones fueron enviadas en dos navíos, junto con algunos seguidores de Roldán a Castilla en octubre de 1499.
Llegó el Almirante a Santo Domingo el 24 de agosto de 1498. Intentó resolver el problema que se había encontrado dando licencia a todos los rebeldes para que pudieran volver a Castilla, pero Francisco Roldán no lo ponía fácil. La convivencia con los nativos sólo era posible con la salida de Roldán, pues con el mal trato que les daba, los indios recelaban de todos los cristianos por igual.
Roldán contaba con más seguidores que el Almirante, pues a base de robar y atracar, lograban oro, mujeres y comida. Sabiendo de su posición de fuerza y que Colón deseaba que él y su grupo cesasen con sus actividades delictivas, logró que en septiembre de 1499 el gobernador cediese a todas sus peticiones, como nombrarle Alcalde Mayor de Santo Domingo y concediese vecindad y encomiendas a los 102 rebeldes que con él habían estado delinquiendo. Aún así, logradas todas sus peticiones, serviría a Colón como súbdito. Esto se demuestra cuando se enfrentó a petición de Colón a Alonso de Ojeda, que llegaba a La Española tras su singladura por las costa colombiana. El hecho que obtuviera licencia del obispo Fonseca para descubrir no gustó al genovés.
En respuesta a la correspondencia relativa al conflicto de Colón y Roldán, y a petición del gobernador de que le mandaran ayuda para gestionar el problema, enviaron los reyes al comendador Francisco de Bobadilla y con nombramiento de gobernador que debía dar uso cuando considerase oportuno.
El 23 de agosto del 1500 por la mañana llegaba el comendador a Santo Domingo y ante la ausencia del Almirante y la poca colaboración de su hermano Diego, el 25 de agosto hacía lectura del oficio por el cual se nombraba gobernador de las islas y Tierra Firme. Francisco Roldán y algunos de sus seguidores rebeldes ya se encontraban presos en la provincia de Xaraguá, donde se encontraba Bartolomé Colón. Otros ya habían sido ahorcados. El nuevo Gobernador mandó apresar a los tres hermanos Colón y en octubre del mismo año, los mandó a Cádiz con órdenes de entregarlos al obispo Juan de Fonseca, y por el contrario, liberó a los alborotadores.
Llegados a España y enterados los reyes de su condición, fueron liberados.
